不明原因发烧6种可能,不明原因反复发烧，可能是基因突变在“捣乱”
洪恒飞柯溢能吴雅兰科技日报记者江耘
自1997年科学家与自身炎症疾病的斗争正式开始以来，20多年来，学术界对自身炎症疾病及其致病基因的探索发现不断增多。 浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，期望能为这类疾病的临床诊治提供更准确的方案。 图片来源：视觉中国
出生后大部分时间都在医院度过，每周都会有几天发烧……。 基因突变导致其编码蛋白改变，引起固有的免疫功能失调引起全身性炎症，加上其遗传特点，许多幼小生命出生不久就要遭受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，家族性地中海热(FMF )作为一种自身炎症性疾病就已有报道，直到1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类才真正开始与自身炎症性疾病的斗争。 20多年来，学术界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断增多。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线发表的学术文章中，通过对某自身炎症性疾病患儿发病分子机制的分析，他们首次发现人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1 )的突变会导致自身炎症性疾病希望能为其患儿发现发病机制，为这种自身炎症性疾病的临床诊治提供更准确的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“许多自身炎症性疾病是单基因遗传病，已发现约40种致病基因，除周期性、反复发热外，还伴有皮疹、关节炎等症状。 ”周青向《科技日报》记者表示，国内也有不少不明原因的发热病例，一般认为是由感染引起，与遗传病相关性不大，治疗上以抗生素类药物为主，但无疗效。 由于自身炎症性疾病累及多系统，多数症状并不特异性，患者常因不明原因的发热、皮疹或关节炎等症状而来往于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，加之对该病缺乏诊断手段，临床医生认识不足，许多患者
“我们去年收治的小患者，在未感染的情况下反复周期性发热，经全外显子测序后仍无法确诊病因，传统疗法效果不理想。 ”复旦大学附属儿科医院主任王晓川告诉记者，孩子很可能患有自身的炎症性疾病，他推测发生了一些尚未发现、尚不清楚的新基因突变。 征得家长同意后，医院将患儿基因组数据交给周青实验室团队重新分析。
实验小组发现，该患儿体内的RIPK1基因发生突变，其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点发生氨基酸变化，导致RIPK1无法正常切割。 这一改变破坏了RIPK1正常的激活模式，增加了活性，在一定程度上促进了细胞凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控凋亡、细胞程序性坏死及炎症信号通路的重要分子，参与了胚胎发育、造血系统发育及免疫稳态等多项重要生物学过程。 由于细胞“生死”失衡，患儿体内炎症因子水平异常升高，自发产生发热等炎症表型。 ”周青说，团队还发现患儿不同类型的细胞对同一RIPK1突变有不同的应对策略，提示人体不同组织和细胞在同一基因型上表现出完全不同的表现型，这一发现在调节不同类型细胞死亡方面的人RIPK1
“易容”逃脱的RIPK1
引发细胞死亡
此前，国际权威学术杂志曾报道小鼠RIPK1突变导致胚胎期死亡，小鼠RIPK1蛋白断裂在抑制细胞凋亡和坏死中起重要作用。 人RIPK1剪接位点变异调控细胞程序性死亡的重要信号通路及其对人类健康的影响尚未见报道。
"通常这种蛋白质会被切断，不会引起炎症反应； 不能正常切割的RIPK1蛋白可引起自身激酶活性的提高，介导的凋亡，细胞程序性坏死的增加，引起炎症因子的释放，引起炎症反应。 ”。 周青介绍，就像用蛇打七寸一样，切割RIPK1蛋白这条“导火线”必须准确到切割部位。 “人RIPK1蛋白的中间结构中有一个叫做蛋白酶Caspase-8的切割位点。 RIPK1在这个重要的“点”被切断成2个短片段，不再具有激酶活性。 ”据介绍，在人体正常情况下，全长的和切断的RIPK1并存，不会发生健康问题。 在RIPK1发生突变的患者体内，全长RIPK1蛋白的比例增高，切割的RIPK1减少。 致病机制研究发现，患者体内RIPK1蛋白在此位点发生氨基酸变异，原本需要切割的仍处于“完好无损”全长蛋白状态。 就像做了整容手术一样，如果认不出“切割机”，就束手无策。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是恶性循环。 ”周青说，由于发生基因突变，RIPK1蛋白未被蛋白酶正确定位断裂，持续激活状态，导致更多细胞凋亡和坏死，细胞凋亡和坏死激活炎症因子的释放，增加的炎症因子更是如此
科研人员在该患儿血清和外周血单核细胞研究中均发现高水平炎症因子。 “IL-6、TNF这些炎症因子含量都是超高的，尤其是患者发烧的时候。 ”同样在小鼠细胞中，发现具有RIPK1位点突变的小鼠细胞对刺激敏感，在释放更高水平炎症因子的同时，趋向细胞死亡。
“我们还得到了加拿大相似的疾病表现型家系。 35岁的女性和3个儿子反复不明原因地发热，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。 对外显子测序数据的分析结果表明，该家系的RIPK1基因也具有相同位点的变异。 ”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果证明，RIPK1是由该位点的获得性功能突变引起的疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
该研究发现炎症因子IL-6在患者体内大量表达及其诱发机制，临床建议使用针对IL-6受体的抑制剂。 事实上，针对治疗自身炎症疾病的不同炎症反应途径，已经开发出了多种不同的生物抑制剂。
“如果能确定是由哪个炎症因子或哪个炎症信号通路引起的疾病，就意味着可以对症治疗。 ”周青表示，团队研究显示，在皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显降低，细胞内还原性谷胱甘肽(GSH )含量高，活性氧含量低。 这些变化部分说明了细胞对不同死亡形式的抵抗。 这一现象提示，为了应对RIPK1变异对多种刺激的高度敏感性，患儿成纤维细胞发展多种补偿机制以维持机体稳定性。
“就目前情况来看，在正式治疗之前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提高。 ”王晓川表示，虽然自身炎症性疾病在遗传上难以根治，但只要找到致病机制并对症治疗，患者通过定期用药也能正常发挥作用、生活。
“目前学术界正在加强对自身炎症性疾病致病机制的探索。 此次研究首次发现细胞坏死、凋亡可引起自身炎症性疾病。 此后，有望从更多的临床案例中推导出引起该病的其他致病基因，以完善致病基因的家系。 ”周青说。 自身炎症性疾病被称为罕见疾病，但实际上也有比较庞大的群体。 周青介绍，自己以前进行的另一项腔隙性中风和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究，最初只有9名患者，论文发表后，全球相继发现400多例病例。 “根据其基因致病性突变位点在中国人群中的频率推算，可能有近几十万患者。 ”
“面对庞大的患者群体，探索人类遗传病致病基因、解析致病机制的科研任务重大而紧迫。 ”周青说，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要顶尖的技术支撑，更需要社会多方面的合力，共同推动科研和临床发展，造福自身炎症疾病患者。
资料来源：科技日报
编辑：陈小柒
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