使人更年轻的血液？

1849年，在伊拉克境内发现了来自苏马里亚古国的一个图书馆废墟。这个图书馆可追溯到公元前700年，里面有成千上万座石碑，上面刻有一种被称为楔形文字的奇怪文字。当人们把这些文字翻译出来后，发现其中的一些石碑讲述了大约公元前1800年统治着这个地区的一位名叫吉尔伽美什(Gilgamesh)的国王的故事，这就是目前世界上已知最古老的文学作品之一《吉尔伽美什史诗》(The Epic of Gilgamesh) 。

这个故事的主题是寻求长生不老之道。故事分为两部分，第一部分是讲吉尔伽美什国王交了一个朋友，这是一个狂野的年轻人，名叫恩其都(Enkidu)。他们两人一起进行了一系列大冒险。但在其中一次冒险活动中，恩其都砍倒了一片森林，这一举动激怒了众神，众神将他处死作为惩罚。吉尔伽美什几乎发狂，不但因为他失去了最好的朋友，而且他意识到有一天自己也会死去，跟所有人一样。故事的第二部分，吉尔伽美什出发去寻找长生不老的奥秘。他艰难跋涉不断前行，一直走到地球的尽头，终于见到了半人半神的乌特纳比西丁(Utnapishtim)。乌特纳比西丁告诉吉尔伽美什，人类对长生不老的寻求注定不会有结果，因为只有众神才能永生。神创造人类的时候，将死亡赋予人类作为永恒的伴侣。然而，也不全是坏消息，人类仍然可以追求长久、健康的人生，免于年老和疾病的折磨。乌特纳比西丁给了吉尔伽美什一瓶神奇的药，并告诉他服下这种药就能拥有健康和长寿。吉尔伽美什喜出望外，他决定返回自己的王国，把这个喜讯和神奇的药方与所有的子民分享。然而，在回去的路上，他睡着了，一条蛇趁机偷走了那个药瓶，于是这个神奇的药方就永远失传了。很有意思的是，人类最早用书面文字记载的故事就涉及到长寿和避免死亡的主题。在人类刚刚有能力思考的时候，这一定是在他们的脑海中挥之不去的问题之一。我们为什么会变老？我们为什么会死亡？我们能做些什么来延缓衰老的过程以及不可避免的死亡？

【蛇偷走了吉尔伽美什的药】

吉尔伽美什国王统治苏美尔的时代距今已经4000年了，这些问题仍然在我们的脑海中占据重要地位。第二个千禧年伊始，《科学》杂志上发表了接下来的100年需要科学家们解决的I00个最重要的问题。名列第一的问题就是，我们为什么会衰老和死亡？人类仍与4000年前一样有着相同的追求。至今没有人找到乌特纳比西丁给吉尔伽美什国王的秘方。然而，虽然在4000年前那仅仅是一个故事，今天的人们所寻求的却是实实在在能延缓衰老的东西，并且科学家们已经取得了一些重大突破，使我们能了解衰老的过程，以及我们怎样做能延长一些寿命，或者至少能改善有生之年的生活质量。

今年5月，在两个顶级学术期刊《科学》和《自然·医学》上发表了3篇学术文章，提示在我们的血液中可能真的存在一种秘密的成分，能使我们永葆青春。这3篇文章都是基于观察性研究，采用了一种理论上简单但技术上非常复杂的方法，来探索我们的血液中是否存在与衰老相关的因子。这种技术称为联体结合(parabiosis)，在生物学研究中的应用已经有足足150年的历史，它是用手术的方法将两个个体连接起来，使两者的血液系统融合到一起。通常情况下，这类研究中所联体的是一母同胞的两个个体(多为大鼠)，但该方法的一个拓展是将年龄差别很大的非同胞的两个个体结合在一起。60多年前，美国康奈尔大学一位名叫克莱夫？麦凯(Clive McCay)的研究衰老的学者，用上述方法在大鼠身上做了一系列有趣的实验。他用手术方法将一只年老(300日龄)的大鼠和一只年轻(仅有60日龄)的大鼠联体，然后，他观察到年老大鼠的表现有非常明显改善，而年轻大鼠的表现则有相应的下降。这强烈表明血液中可能真的存在有助于保持青春活力的化学物质，也可能同时存在加速衰老的负面物质。遗憾的是，麦凯那个时代的技术还不能鉴定这些物质，而运用联体结合技术研究衰老也就过时了。

大概10年前，美国加利福尼亚州斯坦福大学托马斯·隆多(Thomas Rando)领导的科学家们又重新开始采用老一少联体的方法。今年5月份发表的3篇文章中，有两篇是研究联体大鼠大脑中的变化。另一项发表在《自然？医学》上的研究是由美国斯坦福大学的托尼·韦斯-克雷(Tony Wyss-Coray)领导的团队完成的。他们详细研究了海马，这是大脑中与记忆形成有关的重要区域。他们发现，联体之后，年老小鼠海马中的神经元建立了更多的神经连接，树突棘的密度和突触可塑性都有增加。这表明年老小鼠的记忆功能有所改善，因此科学家们进一步将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠体内，每周3次，结果发现这样确实增强了年老小鼠的记忆功能，它们在学习迷宫等的记忆任务中的表现都远远超过未经处理的对照组小鼠。注射年轻血液组小鼠迷宫导航的错误率比对照组低25%。

如果对于人类能有同样的效果，那么将会有一些非常吸引人的应用前景。实际上，研究人员已经开始讨论在阿尔茨海默病患者身上进行的试验，即输入来自年轻人的血液是否有助于逆转其病症，在美国甚至成立了一家专门的公司来帮助推进这一疗法。这种疗法非常吸引人的一个方面是，它不需要药监部门新的审批就可以很快从临床试验推广到临床实践，因为病人接受血浆的输入已经是一种常规的做法。这一疗法让人充满兴趣和向往，但是，将年轻人的血液输到老年人体内存在非常明显的局限和一系列潜在的问题。比如，人们不清楚多久需要输一次血。假如一个人需要每次输人1升血液，一周3次(正是《自然·医学》上发表的文章里小鼠输血的频率)才能够保持年轻，那么显然供需之间是无法匹配的。临床上，每两个月只能采集最多500毫升的血液，以保证供血者有足够的时间来补充损失的红细胞。这样推算下来，每一位年老的接受者需要50位年轻供血者。与此同时，手术等其他用途需要血液的量也在不断增加。如果有大量的老年人开始使用大量的“年轻血液”，那么需求绝对会远远超出供应，这有可能会影响到外科手术需要的献血量。你可能会重获青春，但如果你不小心从滑板上摔下来需要立即手术，那么很可能就没有足够的血液来完成。此外，所有这些情况的前提是年轻人愿意捐献血液。如果是为了手术或者阿尔茨海默病患者的治疗，他们可能愿意；但如果是给老年人提供年轻之源，那就不一定了，至少不会是无偿的。

最为理想的情况是，人们能找到血液中真正起作用的神奇成分，然后批量生产，这样就不需要从年轻人中采集血液输给老年人，直接注射这种有效成分就可以了。这正是5月份的另两篇文章所关注的问题――鉴定这种神奇成分。实际上，早在一年前，美国哈佛大学艾米？威格斯(Amy Wagers)领导的一个研究团队就用现代蛋白质组学的方法对年轻和年老小鼠的血液进行了筛选，以期发现差异表达的蛋白。艾米·威格斯曾经在斯坦福大学隆多教授的实验室做过博士后，那里正是年轻-年老联体这一方法复兴的地方。目标蛋白的名单逐渐缩小，最后集中在大概13种蛋白上，其中一种叫生长分化因子11(GDF11)，GDF11属于转化生长因子-β(TGF-β)家族。GDF11可能是通过调控干细胞的活性发挥作用的。啮齿类动物随着年龄增长，心脏肌肉会变厚变硬。去年《细胞》上有篇文章报道，注射GDF11能逆转啮齿动物心脏老化的症状。5月份的这两篇新文章则表明，GDF11在骨骼肌和大脑的衰老中也起着重要作用。特别地，威格斯团队在《科学》上的一篇文章发现，GDF11能促进肌肉的力量和跑步能力。 《科学》上的另一篇文章是由哈佛大学的李·罗宾(Lee Rubin)及其团队完成的，他们通过联体的方法发现，年轻的血液能促进新的血管的生长，并且能增加大脑中前体干细胞的数量，联体的年老个体中嗅球上神经元的数量显著增加，而年轻个体恰好相反，神经干细胞的数量明显减少。有趣的是，年轻血液对年老个体的积极效应可以通过外源注射GDF11来实现。

那么，这样一来问题就全部解决了吗？我们，至少那些足够富有的人们，只需要注射一定量的GDF11，就可以永葆青春。其实未必。目前仅仅发现这一方法在小鼠身上有效，在人类体内是否有效还是个未知数。除此之外，还有几个问题需要探讨。首先，GDF11似乎不是单枪匹马完成所有这些任务，很可能还有许多别的必需因子参与了输血过程，从而带来良好效果。其次，在动物联体实验中，科学家还观察到年轻小鼠的身体状况变差，这提示随着年龄增加，对身体有负面作用的因子会累积。因此，一个完整的使人变年轻的治疗方案应该包括两个方面：注入起积极作用的“年轻”物质，去除有负面影响的“坏东西”。最后，即使GDF11是恢复年轻过程中惟一起作用的重要物质，那么需要的剂量也非常巨大。由于GDF11是蛋白质，因此没有办法像吃药丸那样口服，而只能通过注射的方法给药。尽管问题重重，但如果能研究清楚GDF11发挥作用的信号通路，那么研究开发具有同样作用的非蛋白质类药物将成为一种非常激动人心的可能。到那时，以乌特纳比西丁给吉尔伽美什的神奇秘方为隐喻的研究就真的宣告完结了。除非，又有一条蛇将这个秘方再偷走!

撰文/约翰•斯皮克曼 翻译/张丽娜（摘自《科学世界》2014年第7期）